Debrecen városában 1538-ban alapították a Református Kollégiumot, amely hosszú évszázadokon át játszott jelentős szerepet a magyar oktatásban és kultúrában. Ezt a dátumot őrzi a Debreceni Egyetem szimbóluma is, utalva az elődökre, a hagyományokra. Éppen ezért az egyetemet bár 1912-ben alapították, gyökerei a XVI. századra nyúlnak vissza. A Református Kollégium egyetemmé alakulása akkor vetődött fel, amikor a XIX. század végén a falain belül bölcsészeti, jogi és teológiai akadémia jött létre. 1912-ben a magyar törvényhozás az 1912. évi XXXVI. törvénycikkel két egyetem létrehozását tűzte ki: az egyiket Pozsonyban, a másikat Debrecenben Debreceni Magyar Királyi Tudományegyetem néven 5 karral (Református Hittudományi Kar, Jog- és Államtudományi Kar, Orvostudományi Kar, Bölcsészet-, Nyelv- és Történettudományi Kar, valamint Mennyiség- és Természettudományi Kar). Működését azonban csak 1914-ben kezdte meg és csak 3 karral. Fentiek miatt a Debreceni Egyetem az 1538 óta működő Református Kollégium örökösének tekinti magát.

A Református Kollégium épületei azonban szűkösnek bizonyultak az új tanulók fogadására, ezért a Debreceni Magyar Király Tudományegyetem megalapításával nagyszabású építkezés is megindult a városban. Debrecen városa hatalmas területet adományozott az egyetemnek a központi épület (80 hold és 5 millió korona) és a klinikai kórházak (25 hold és 3 millió korona) létrehozására, melyek építésével párhuzamosan a ma is meglévő professzori villák kialakítása is elkezdődött. Az épület tervezője Korb Flóris, kivitelezője Stégmüller Árpád debreceni építőmester volt. György Dénes építész a Korb Flóris által tervezett neobarokk főépülethez illő stílusban álmodta meg a tanári lakásokat.

Az egyetemi épületek és a klinikai telep építési munkálatait maga a tervező, Korb Flóris irányította, aki együtt dolgozott Róth Miksa híres üvegfestő- és mozaikművésszel. Az építkezések két évtizede alatt Róth Miksa nem csupán üvegfestőként, hanem belsőépítészként is dolgozott. Róth alkotása a Debreceni Egyetem Díszudvarának kupolája, valamint az Aula 5 hatalmas, 20 négyzetméteres üvegfestménye is, amelyeken a Református Kollégium történeti kapcsolatait örökítette meg.

Az egyetem központi épületének alapkő-letételi ünnepségét 1927. június 3-án tartották, majd 1932-ben avatták fel az egyetem központi épületét. Az épület 6200 négyzetméteres, homlokzata 108 méter széles, mélysége 88 méter. Központja a 29 méter magas, 700 négyzetméter üvegtetővel fedett Díszudvar. A díszudvart árkádos folyosórendszer futja körül, melynek falán a leghíresebb professzorok és diákok neve olvasható. Az épület előtt tágas, francia stílusú park található, melynek szökőkútjában a hagyomány szerint minden végzős diák megmártózik. A park két oldalán található szobrok a reformáció debreceni személyiségeinek állítanak emléket.

2024-ben pályázatot írtak ki a főépület homlokzatának felújítására. A tervezett felújítási munkák magukban foglalják a vakolt és a kő homlokzat felületek tisztítását, szükséges helyeken pótlását (hiányzó párkány elemek, tagozatok), az esővíz levezető rendszer átmosatását, szükség szerint a vápacsatornák cseréjét. Javítják, esetleg cserélik a bádogos kialakításokat. A nyílászárókat kívül helyreállítják, a belső szárnyak esetében pedig cserélik, új hőszigetelő üvegezéssel.